2023-07-19
近期，聚焦于基因和细胞治疗的上海888集团官网登录生物科技有限公司（以下简称“888集团官网登录生物”）与华东师范大学杜冰教授 、刘明耀教授团队，以及上海长征医院泌尿外科任善成教授团队合作，于2023年7月4日在Molecular Therapy杂志上发表题为LIGHT/TNFSF14 promotes CAR-T cell trafficking and cytotoxicity through reversing immunosuppressive tumor microenvironment的论文，报道开发了一种分泌血管靶向肽（VTP）和LIGHT的增强型CAR-T细胞（LIGHT CAR-T） ，不仅可以直接激活HVEM增加CAR-T细胞的抗肿瘤活性，还可以激活表达LTβR的细胞重塑免疫抑制的肿瘤微环境，进一步提高CAR-T在实体肿瘤中的治疗效果。该技术产品基于888集团官网登录生物具有自主知识产权的增强型T细胞平台（HyperTCell®）开发 ，有望在CAR-T治疗实体瘤的临床研究中取得突破。
Molecular Therapy 发文
攻克实体瘤治疗难题 ，888集团官网登录生物未来可期
嵌合抗原T细胞疗法（CAR-T）在治疗血液恶性肿瘤上取得了突破性进展，但在实体瘤的应用中由于受肿瘤免疫抑制微环境的影响 ，导致CAR-T细胞浸润少、持久性较低以及杀伤功能弱 ，使得传统CAR-T对实体瘤的临床治疗效果并不理想。已有研究表明 ，LIGHT（又称肿瘤坏死因子超家族成员14（TNFSF14/CD258）），主要表达于活化的T细胞、自然杀伤细胞（NK）以及未成熟的树突状细胞（DC），其可通过诱导实体肿瘤血管正常化和高内皮小静脉的形成 ，进而促进肿瘤组织内三级淋巴结构（TLSs）的重建，能够全面提升机体的抗肿瘤免疫效果。LIGHT独特的免疫微环境重塑功能给CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中治疗效果的提升带来了希望 。
LIGHT因子 ：重塑肿瘤免疫微环境
888集团官网登录生物携手华东师范大学以及上海长征医院泌尿外科团队先利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库对TLSs与各类癌症良好预后的相关性以及肿瘤免疫浸润进行了生物信息学分析，结果发现高表达LIGHT/TNFSF14、CCL19、CCL21以及CXCL13等TLSs特征基因的肿瘤患者具有更高的免疫浸润和预后 ，且LIGHT的表达与免疫ESTIMATE评分呈正相关，提示了在免疫评分较低的肿瘤患者中引入更多LIGHT因子，有利于促进TLSs的生成从而提升肿瘤免疫的治疗效果 。
通过检测LIGHT对患者肿瘤来源的基质CAF细胞的作用，结果显示重组hLIGHT在mRNA和蛋白水平上均明显增加了CCL19的表达。此外 ，共表达LIGHT的小鼠OT-1 T细胞在小鼠B16F10黑色素瘤模型中表现出更强的肿瘤浸润和清除能力。此外，T细胞 、DC细胞、B细胞、髓系细胞、肿瘤内高内皮微静脉在LIGHT-OT-1细胞处理的小鼠中有显著的共定位，表明LIGHT通过促进TLSs样结构重塑了肿瘤免疫微环境。
LIGHT CAR-T：安全有效，增强抗肿瘤效果
为证实LIGHT在过继性免疫细胞治疗中的优势，研究团队开发了靶向典型的冷肿瘤前列腺癌，制备了分泌LIGHT的PSMA CAR-T细胞 ，发现与传统二代CAR-T（Pbbz CAR-T）相比 ，LIGHT CAR-T细胞（Pbbz-LV CAR-T）显著增强了T细胞存活 、增殖及细胞杀伤能力。并能够在前列腺癌动物模型中，显著延长荷瘤小鼠的生存期，并明显提升免疫细胞浸润以及趋化因子表达，且未观察到明显的组织病变，提示Pbbz-LV CAR-T在提升抗肿瘤效果的同时，具有较高的安全性。
值得一提的是，论文的共同通讯作者上海长征医院泌尿外科任善成教授长期从事前列腺癌的临床和基础研究，对前列腺癌免疫微环境调控和创新治疗技术的开发具有丰富的经验。基于本论文的研究，888集团官网登录生物已联合任善成教授开启了针对前列腺癌的自体/异体通用型PSMA-CAR-T的探索性临床研究，旨在评估PSMA-CAR-T在去势抵抗性前列腺癌患者中安全性及有效性 ，有望实现CAR-T在实体瘤中的治疗 。
888集团官网登录生物作为一家全球最早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一 ，自成立以来一直坚持技术平台的创新与应用 。增强型T细胞平台（HyperTCell®）主要通过T细胞的基因改造来攻克实体瘤治疗的世界难题 ，包含HyperCART ®和HyperTCRT平台 。本次研究基于HyperCART ®技术平台，主要以非病毒piggyBac DNA系统为核心，凭借独特的创新设计，增强CAR-T细胞在实体瘤中的浸润并提高记忆干性，将重塑抗肿瘤免疫微环境的增强型因子输送到肿瘤局部，以改善现有CAR-T在实体瘤治疗中浸润难 、疗效差的困境 。值得一提的是 ，除了增强型T细胞平台（HyperTCell®）外，还打造了非病毒定点整合CAR-T平台（Quikin CART®）和通用型细胞平台（TyUCell®）等技术平台，其中基于Quikin CART®开发的BRL-201产品已正式获得国内IND批件 ，进入注册临床阶段 ，这也是世界首个可在不使用病毒载体的情况下实现基因组定点整合的自体CAR-T细胞产品。未来，888集团官网登录生物仍将不断克服行业壁垒进行多管线战略布局 ，旨在力求解决基因和细胞治疗中遇到的核心问题和卡脖子的技术难题 ，从而为更多遗传疾病、肿瘤疾病及自身免疫系统疾病等患者带来福音。
